《丧尸危机2》的剧情紧接在《丧尸危机－全城爆发》之后，主角杰克在安葬了爱妻露西后，得到了基地被政府军袭击的惊人消息，为了妹妹和同伴们的安危，杰克再次投入了一场血战，并在危难中得到了秘密地下抵抗组织的救助并加入其中。政府的生化实验仍在继续，有更多的人成为了牺牲品，更多的生化怪物出现在城中，主角面临更巨大的考验。丧尸危机2中将增加更为强力的武器装备，除了保持一作的系列枪支外，还增加了新型武器，如火焰喷射器、手雷、地雷、狙击枪，你可以用火焰喷射器烧死敌人，用狙击枪一枪暴敌人的头，用手雷地雷炸死敌人，除了枪械战外，还有在高速公路上开车战斗的新玩法，体验另一种新鲜刺激。